Istituzione dei Molecular tumor board e individuazione dei centri specialistici per l’esecuzione dei test per la profilazione genomica estesa Next generation sequencing (NGS)

16.08.2023 pubblicato in Gazzetta UfficIale il decreto del Ministero della salute Istituzione dei Molecular tumor board e individuazione dei centri specialistici per l’esecuzione dei test per la profilazione genomica estesa Next generation sequencing (NGS)

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Il MTB svolge la sua attivita’ sulla base delle richieste formulate dai Gruppi Oncologici Multidisciplinari (GOM) stabilendo l’eleggibilita’ del paziente alla profilazione genomica, alla definizione dei test biomolecolari da eseguire, alla interpretazione del profilo genomico del tumore e alla raccomandazione terapeutica sulla base dei criteri sotto specificati che saranno periodicamente sottoposti a verifica ed aggiornamento da parte del Centro di Coordinamento nazionale unico

Il MTB ha natura multiprofessionale e vi sono pertanto alcuni

profili che dovrebbero essere sempre presenti nel gruppo.

Nella strutturazione dei MTB, i professionisti che lo costituiscono dovrebbero comprendere alcune figure fisse:

Oncologo medico;

Oncoematologo;

Anatomo-patologo;

Biologo molecolare;

Genetista;

Farmacologo clinico;

Farmacista ospedaliero;

Epidemiologo clinico;

Infermiere esperto in oncologia;

Infermiere di ricerca;

Bioeticista;

Radiologo;

Radiologo interventista;

Chirurgo;

Bioinformatico;

Psico-oncologo.

Di seguito si fornisce una descrizione delle funzioni principali dei MTB nel processo di presa in carico dei pazienti dalla profilazione alla proposta terapeutica:

1. Valutazione dell’eleggibilita’ del paziente alla profilazione

I GOM inviano al MTB istituiti dalle regioni i pazienti da sottoporre a profilazione genomica secondo le indicazioni suddette.Il MTB prende in considerazione i casi clinici sottoposti alla valutazione verificandone le caratteristiche di effettiva eleggibilita’ alla profilazione genomica, secondo i criteri stabiliti.

La richiesta di profilazione deve prevedere la ricerca dell’alterazione dei geni per i quali vi sono evidenze cliniche che un trattamento mirato abbia efficacia terapeutica e che sono quelle previste dai livelli di “actionability” I e II secondo ESCAT – ESMO.

L’esplorazione contestuale di geni per i quali sono presenti livelli di evidenza III e IV nello stesso test e’ giustificabile, non generando costi aggiuntivi, in relazione alla possibilita’ di accesso a sperimentazioni cliniche.

Per il paziente ritenuto dal MTB eleggibile alla profilazione mutazionale, si invia il materiale biologico al centro di diagnostica molecolare di riferimento.

Come gia’ in essere, nei casi in cui il trattamento con le caratteristiche di eleggibilita’ sopra citate rientri gia’ in procedure di accesso al farmaco regolamentati da leggi e norme (uso compassionevole DL 2017, Accesso allargato, fondo AIFA 5%, Legge 648/96), la procedura di profilazione e la successiva richiesta del farmaco sara’ direttamente avviata dal GOM senza preventiva autorizzazione del MTB.

Il paziente deve essere adeguatamente informato che le profilazioni molecolari avanzate di NGS possono fornire altresi’ informazioni su eventuali mutazioni germinali, indici di possibile trasmissione ereditaria della patologia. L’identificazione di alterazioni ad elevate frequenze alleliche in geni associati alla suscettibilita’ allo sviluppo di tumori, inclusi nella maggior parte dei pannelli Massively Parallel Sequencing (MPS) ad uso clinico, puo’ infatti suggerire la necessita’ di una consulenza genetica e di ulteriori test germinali, eventualmente da estendere ad altri componenti della famiglia.

In tali casi, il MTB puo’ fornire preziose informazioni circa lo stato di geni coinvolti in sindromi eredo-familiari, con importanti ricadute nell’ambito del counseling genetico e nell’eventuale attuazione di strategie preventive e/o profilattiche.

1. Interpretazione del profilo genomico di un tumore e raccomandazione terapeutica

Le valutazioni del MTB devono essere disponibili in un rapporto, redatto entro 48 – 72 ore dal ricevimento della profilazione, nel quale vengono dettagliati il numero ed il significato biologico delle varianti rinvenute, cosi’ come le conseguenti indicazioni terapeutiche ed eventuali altre informazioni clinicamente rilevanti.

Il referto molecolare viene acquisito dal MTB regionale che in base al Profilo Mutazionale ne decide la candidabilita’ al trattamento tramite Referto Collegiale. Il Referto Collegiale dovra’ contenere i dati clinicoanamnestici del caso, la profilazione richiesta ed eseguita, il risultato della stessa, nonche’ i dati scientifici a supporto di una strategia terapeutica riguardanti la specifica condizione clinica e alterazione molecolare e la proposta terapeutica.

Dopo aver determinato il significato biologico delle varianti, e l’eventuale presenza di ulteriori mutazioni che potrebbero rappresentare elementi di resistenza verso farmaci biologici specifici per la mutazione identificata come quella di maggiore significato clinico, il MTB procede all’identificazione di farmaci attivi o potenzialmente attivi diretti contro le alterazioni molecolari rilevate. Questi farmaci possono essere disponibili sulla base delle diverse opzioni terapeutiche approvate dalle agenzie regolatorie, oppure all’interno di sperimentazioni cliniche o dei programmi d’uso compassionevole.

Il MTB deve verificare il livello di evidenza clinica per il trattamento con farmaci specifici per le mutazioni identificate con differenti criteri (clinical actionability), come le classi individuate dalla Societa’ Europea di Oncologica medica (ESMO) denominate ESCAT “ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT)” del 1° settembre 2018).

Se non sono identificati farmaci di potenziale beneficio per il paziente, la successiva gestione del caso e’ rimessa al Gruppo Oncologico che lo ha in cura.

Se, invece, sono identificate mutazioni per le quali esista uno o piu’ farmaci di potenziale beneficio, il MTB esprime la sua indicazione nel referto.

Qualora siano identificate una o piu’ opzioni terapeutiche il MTB verifica la possibilita’ di avviare il paziente ad una sperimentazione clinica o all’uso c.d. compassionevole.

Per il paziente che non sia eleggibile al trial clinico e per cui non sia possibile l’accesso ai sensi del DM 7 Settembre 2017, il MTB puo’ verificare il ricorso alle altre modalita’ normative previste per l’accesso precoce. In tale eventualita’, che dovrebbe essere circoscritto ai pochi casi non gestibili diversamente e comunque in presenza di livelli di evidenza almeno di fase 2, con specifico riguardo al ricorso al trattamento off-label ai sensi della L.94/98, e’ opportuno prevedere a livello regionale dei meccanismi per i quali a fronte dell’indicazione del MTB sia autorizzato l’acquisto del farmaco off-label, al fine di garantire un’equita’ di accesso.

Qualora il paziente sia stato gia’ precedentemente profilato con NGS o la profilazione prescritta dal MTB evidenzi la presenza di sole alterazioni per le quali esiste un livello di evidenza ESCAT-ESMO inferiore, il paziente potra’ essere esclusivamente valutato per l’inclusione in una sperimentazione clinica o, esclusivamente per il livello III, per l’accesso a farmaci disponibili attraverso il c.d. uso compassionevole.

Il DM 7 Settembre 2017 (c.d. uso compassionevole) consente infatti il trattamento di pazienti sulla base di evidenze di soli studi di fase 1 che abbiano documentato sicurezza ed attivita’ anche in indicazioni diverse da quelle per cui si richiede l’uso (corrispondente a livello III ESCAT), purche’ esista una fondata possibilita’ che il paziente possa ottenere un beneficio clinico in virtu’ del meccanismo d’azione e degli effetti farmacodinamici del medicinale.

E’ auspicabile che l’impiego dei farmaci prescritti sulla base dei risultati della profilazione genomica per indicazioni diverse da quelle autorizzate o per le quali non esistano valide dimostrazioni di efficacia, sia gestito all’interno di sperimentazioni cliniche al fine di non disperdere informazioni e generare evidenze scientifiche a beneficio dei pazienti e del SSN.

In tale contesto, un trial clinico nazionale sotto l’egida di AIFA, disegnato con il coinvolgimento dei vari stakeholders ed in raccordo con i diversi interlocutori istituzionali, che preveda diverse coorti parallele definite da tipo tumorale e/o mutazione e dagli specifici farmaci resi disponibili dai produttori, potrebbe garantire ai pazienti senza valide alternative terapeutiche un accesso precoce a trattamenti di potenziale beneficio generando al contempo evidenze scientifiche. La definizione di stringenti criteri di successo potrebbe portare all’identificazione precoce di farmaci inefficaci cosi’ come di quelli potenzialmente utili da investigare ulteriormente. I dati raccolti potrebbero poi anche essere utilizzati dalle aziende farmaceutiche a supporto nelle successive fasi di autorizzazione e rimborso, secondo i consueti iter regolatori.

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